公元前101年(汉太初元年)，汉武帝派李广利为贰师将军，率军攻打大宛。这次战争的直接起因是大宛杀掉了汉朝派到那里索取善马的使者，而汉朝的目的在表面上似乎也是为了获得这种善马，但实际意图却远远超出了这一范围。当时大宛统治者分为两派，一派以王毋寡为首，依附于匈奴贵族，反对汉朝；一派以贵族昧蔡为首，对待汉朝态度较好，但势力不大。对于以毋寡为首的一派反对汉朝的行为，如果不予以打击，就是对匈奴贵族的屈服，就会在西域威风扫地。所以当李广利第一次出兵遭受失败并撤退到敦煌时，汉武帝予以严厉斥责，不许他进玉门关，并一面增派军队，惩办朝廷上反对出兵的人。结果打败了大宛，毋寡被杀，昧蔡被立为王。
　　匈奴曾企图狙击西征的汉军，但由于汉军的强大，他们不敢动手。从此，汉朝在西域的声威大大提高，西域各族、各地首领纷纷派遣子弟到汉宫廷为质，汉朝亦认为西域各族，各地是受自己统辖了。李广利回师至龟兹，发现扦弥王太子赖丹在龟兹作人质，就指责龟兹王说，西域皆臣属于汉，  “龟兹何以得受人质”?
　　汉朝在取得对大宛战争的胜利之后，即公元前104年 (汉太初四年)，在西域设立使者校尉率领士卒在轮台（今轮台)、渠犁一带屯田，以供给和保护来往的使者。这实际上就是西域都扩最早的雏形，在西域史上具有很突出的意义。