王莽是汉元帝的内侄，自幼弄虚作假，沽名钓誉。汉成帝末年，曾一度执政，汉哀帝死后，他的姑母掌权，他又被召入朝执政，立了一个不到十岁的孩子做皇帝，那就是汉平帝。公元九年，王莽自己做了皇帝，改国号“新”。王莽所执行的一整套反动政策，弄得全国沸腾起来。于是全国规模的农民大起义爆发，王莽被彻底埋葬。在这一过程中，西域也是动乱迭起，汉朝的统治垮台。
　　汉平帝时，戊己校尉发现从车师后部到玉门关有一条新路，比原来的路要近得多，而且可以绕过一个大戈壁，准备加以开辟使用。这本来是件好事。但后部王姑句一方面因靠近匈奴，有所顾忌，一方面怕新路开通后，供应来往行人的负担加重，于己不利，就拒不执行戊己校尉的命令。戊己校尉把他抓了起来。他后来就跑到匈奴那里去了。也就在这个时候，若羌的去胡来王唐兜也投奔了匈奴。若羌的邻居赤水羌比较强大，屡屡侵扰若羌。唐兜向西域都护求救．都护没有及时派人去救援，唐兜急了，东逃到玉门关，守关者不让他进关。唐兜就率领自己的家属和部众投靠了匈奴。王莽得知此二事，就派人去向匈奴单于索取逃人。当时匈奴单于还是听从汉朝的话的，就派人把姑句、唐兜送到西域。王莽派人到西域迎接，并以汉平帝的名义下诏，把西域各地的王都召集到一起，陈列军队，当场把姑句、唐兜二人处死。这就更加激起了西域各地对汉朝，也就是对王莽反动政权的反抗。
　　公元九年(始建国元年)，王莽在自己做了皇帝之后，派人到匈奴，向单于宣布他做皇帝的消息，并改换单于的印。汉朝发的单于印印文作“匈奴单于玺”，表示单于的地位是在汉朝诸王之上；王莽改的单于印印文作“新匈奴单于章”，那单于的地位就同王莽的臣下毫无差别了，所以单于对王莽很是不满。于此同时，王莽亦将西域诸王一律改称为侯，也引起了西域各地的普遍反抗。第二年，王莽派自己的亲信甄丰为右伯，准备到西域。车师后部王须置离知道了，就同自己的部下谋划，为了逃避供应粮草牲畜差役等，想投奔匈奴。戊己校尉知道了，把须置离叫去审问。须置离承认了，戊己校尉把他送到都护那里，都护把他杀掉。于是须置离的哥哥狐兰芝就带领部众和牲畜逃亡到了匈奴。这次匈奴单于不但没有把狐兰芝送回，而且还派兵同他一起攻打车师，杀伤了都护的官吏。
　　同年，戊己校尉生病，其属下官吏串通一气，发动兵变，杀死了戊己校尉，率领部众及家属投靠了匈奴。到西域或驻西域的汉军士兵是很苦的，主要是由于官吏的虐待，这是这次兵变的主要原因，匈奴的进攻和西域各地的叛离以及这次兵变说明，王莽在西域的统治的危机已经到了不可挽救的地步。兵变以后，西域都护向王莽报告，匈奴对西域各地展开了进攻。三年后，焉耆因靠近匈奴而首先发动反叛，杀掉了都护。
　　公元一六年(天凤三年)，王莽派五威将王骏、西域都护 李崇、戊己校尉郭钦到西域。各地出来迎接，焉耆亦诈降。王骏等进入焉耆，结果被杀。郭钦后到，即引兵返回内地。李崇收集剩下的部众，退到龟兹。王莽死后，李崇没肴消息。
　　上述情况表明，在西域各地、各族(包括汉族)反对王莽反动统治的斗争的过程中，匈奴贵族乘虚而入，他们同西域许多地方的统治者相勾结，又陆续统治了西域的许多地方。这对广大人民群众来说，又是一场灾难。据《后汉书》所载，情况是：“匈奴敛税重刻，诸国不堪命”。这就必然要引起人民群众的反抗。