西域的另一个不稳定因素是突骑施，他们是在西突厥汗国灭    亡后发展起来的草原势力。突骑施的首领叫苏禄，他与吐蕃相勾结，结为姻亲；对唐朝阳奉阴违，一边进贡，一边又攻打唐朝在西域的边防。
　　公元724年，苏禄派人到安西卖马，他的妻子金河公主给安西都护杜暹写了一封信，她摆起公主的架子(她是唐朝以公主名义嫁给苏禄的)，称自己的信作“教”(唐朝将亲王公主的下行函件称为“教”)。杜暹见到信很生气，把使者打了一顿，置之不理。恰好又下大雪，苏禄使者带的100多匹马全被冻死。
　　苏禄以此为借口，发兵攻打四镇。后来他又勾结吐蕃赞普攻打安西，但被新都护赵颐贞所击退。
　　唐朝在西域的某些措施，已越来越不得人心。唐朝一贯派遣突厥汗室后裔到西域作统治者，这是为了利用他们在本民族、本部落的影响。其实，这些突厥汗室后裔却多数遭到了人民的唾弃。他们一到西域，往往引起反抗，西域发生的很多动乱都是与他们有关的。
　　在西域的唐朝军政官员，有的措施“颇失于宜”，致使“蕃情不得其所”；有的“共行割剥”，致使一些部落“相继离散”；有的官员对少数民族滥施“决罚”，致使“刑法不中，心固不安”。 
　　在对待大食(阿拉伯)入侵中亚问题上，唐玄宗李隆基的做法更是直接违背了西域各族人民的愿望。7世纪时，以伊斯兰为旗帜的大食国兴起于西亚，并迅速人侵到波斯及受唐朝管辖的中亚大部分地区。中亚各都督府抵挡不住这种侵略，便纷纷向唐朝求援。他们在奏表中表示了自己对唐的忠心，控诉了大食侵略者的横征暴敛，请求唐朝派兵与他们一起抗击大食。这种要求是合理的，唐朝也完全有能力这样做。但是，李隆基一概拒绝，听任这些地方长时间地落人大食人之手。 
　　尤其严重的还是在对待石国的做法上。741年，石国上书唐朝：“今突厥已属天可汗，惟大食为诸国患，请讨之。”李隆基拒不接受。石国多次派人到唐朝纳贡，但是到750年安西四镇节度使高仙芝却硬说他们“无蕃臣礼”，请求发兵征讨，而李隆基居然也同意了。
　　公元750年，中亚费尔干纳的伊赫希德王请求唐军帮助他反对自己的敌人石国国王，高仙芝答应了他的请求，乘塔什干王不备，偷袭成功，俘获了石国国王。国王的儿子逃脱，向阿拉伯阿拔斯王朝(黑衣大食)求救。阿拉伯阿拔斯王朝的呼罗珊总督阿布·穆悉林派大将济雅德率军救援。
　　高仙芝闻讯后，决定乘大食军队来到之前，先征服石国，再与大食军队一战。他率领军队3万人从安西出发，取道勃达岭，(今乌什县境内的另迭里山口)、热海(今伊塞克湖)，经碎叶城(今楚河流域的托克马克)，围攻石国的怛逻斯城(今塔拉斯河畔的江布尔)。谁知从呼罗珊(今伊朗东北部)赶来的大食援军也迅速赶到。于是两军在怛逻斯城下展开了激战。战斗持续了5天，第5天傍晚时分，担任唐军后援的西突厥葛逻禄入突然叛变，与大食军队前后夹击高仙芝。唐军此时已筋疲力竭，顷刻间几乎全军覆没。幸而天色已黑，高仙芝率领数千残卒撤出战场，惨败而归。