匈奴虽失去了伊吾之地，但仍据有天山东麓一带。窦固、耿忠又于第二年再从敦煌北出昆仑塞(甘肃安西县)，进攻匈奴于蒲类海，取胜之后，沿天山北麓向西，迫使依附于匈奴的车师前、后部投降，内附于汉。这样匈奴在天山东麓的势力便被一扫而光，深入西域的大门被打开了，东汉政府得以在西域实施其政治策略，著名的政治家班超开始登上了西域的舞台。
　　班超字仲升，是陕西扶风人，少有大志，涉猎群书，此时离张骞、傅介子在西域建功封侯并不算久。班超对这些人推崇备至，曾感慨地说：“大丈夫无他志略，犹当效传介子、张骞，立功异域，以取封侯。”
　　窦固出征天山东部时，班超曾作为其属下的假司马，在攻打伊吾、蒲类海的战斗中，勇敢善战，颇得窦固的赏识。过不多久，便派他与郭恂出使西域。班超率领吏士36人，首先抵达鄯善。鄯善国王广开始对班超一行盛情接待，“礼敬甚备”。但三天之后，态度变得疏远怠慢。
　　班超了解到匈奴的使者正在鄯善进行活动，鄯善正摄于匈奴人的胁迫，狐疑未定，不知所从。班超召集了同行的36人，分析当时的处境，说若不采取果断措施，必被其所害，不入虎穴焉得虎子，当今之计，只有乘夜以火攻匈奴使团，把他们消灭掉。大家表示愿听班超的指挥，同生共死。
　　于是，吏士们在班超的指挥下，乘夜放火攻击，鸣鼓呼叫，前后相应。匈奴使团惊慌失措，搞不清有多少人，匈奴的使者和随从百余人被杀死或烧死。班超将匈奴使者的头示意鄯善王，迫使鄯善王广表示臣属汉朝。随后，汉朝提升班超为司马，并做为汉使，继续在西域活动。
　　班超率36人离开鄯善之后，到达了于阗。这时于阗王广德已归附匈奴，匈奴在于阗设使臣监护其国，所以班超到达后，于阗王对他们很冷淡。于阗王相信巫术，对巫师的话言听计从。巫师要用班超的坐骑来祭神，班超答应了下来，让巫师前来取马。等巫师到达他们的住处，班超便将巫师杀掉将他的首级送给于阗王广德。广德早已知晓班超在鄯善的谋略和神勇，当即杀掉了匈奴的使者，也表示臣属于汉朝。第二年春天，班超一行离开于阗前往疏勒(喀什)。
　　这时疏勒王刚被匈奴所立的龟兹王所杀，并以龟兹人兜题为疏勒王，疏勒也成了匈奴的属国。在距兜题所居的架橐城只有90里时，派部下田虑去招降兜题，并说：“兜题不是疏勒人，当地人必然不听从他的命令。如果他不投降，就可以把他抓起来。”田虑依计而行，将兜题抓住。班超赶到后，重新扶立原来疏勒王的侄子忠当疏勒王，疏勒举国上下欢喜若狂。班超为了显示汉朝的威信，将兜题放了。经过班超的努力，西域大部分地区与东汉政府重新建立了臣属关系，断绝了60多年的西域与内地的联系，又通畅了。
　　西域既通，东汉重新设置都护和戊己校尉，对西域进行统治。但第二年(公元75年)，西域的局势发生了逆转。匈奴动用两万以上的骑兵，攻击被东汉平定的车师后部。8月，汉明帝死了，匈奴联合焉耆、龟兹一同攻打并杀死了西域都护陈眭。汉章帝下令罢都护及戊己校尉，并撤回了在伊吾屯田的军队，下令诏班超回京。班超此时仍留在疏勒，接到了东汉政府的命令让他返回。在此之前，班超等人在架橐城坚守，抵抗龟兹和姑墨的围攻，已近一年多了。疏勒人知道班超要返回的消息后，“举国忧恐”，都不愿他离去。疏勒都尉黎禽说：汉使抛弃我们，我们必定再被龟兹所灭，实在不忍见汉使离去，随即自刎而死。班超回到于阗时，王侯以下的官吏哭泣挽留，说：汉使就像我们的父母，千万不能走。并抱住班超的马足，不让他继续东返。班超决定重返疏勒，暂不回朝。当他返回疏勒时，疏勒已有两个城投降了龟兹，并与尉头兵，围攻疏勒王。班超迅速平定了反叛，使疏勒重新安定下来。
　　建初三年(公元78年)，班超率领疏勒、康居、于阗、拘弥等国兵1万余人，攻破了姑墨。姑墨是龟兹的属国，这样就扫除了来自北面的威胁。同时，班超上书给章帝，力主统一西域，并提出了“平通汉道”的策略，分析了当时的局势，认为西域除龟兹、焉耆外，大多数都愿与汉朝通好。汉章帝采纳了班超的建议，提升班超为将兵长史，另派徐干率兵于人前去支援班超。徐干的援兵赶到时，正遇上疏勒与莎车串通，围攻班超，就与班超合兵平定了叛乱。