公元46年以后，龟兹王族在复杂的西域政治风云中发生了变化。他们在屈服于外界的压力之后，公开投靠匈奴而企图建立自己在天山南路称霸一方的“事业”。从公元50年始，到公元73年止，在短短的二十余年里，龟兹在匈奴的支持下，相继吞并姑墨、温宿，继而又战败了于阗，控制了疏勒，确定了自己在丝绸之路上的霸权地位，而以“大王”自称。
　　在这个期间的几任龟兹王中，尤以尤利多王最为残暴，他死心塌地地追随匈奴，成为对抗东汉、阻挠统一的主要帮凶。
　　正当龟兹王族得意洋洋不可一世时，东汉政府已经基本完成了中原的统一而得以腾出手来，集中力量对付匈奴，经营西域。
　　公元73年，东汉政府四路出兵打击匈奴。公元74年，仅战一年，新疆东疆一带的包括今伊吾、哈密、巴里坤、木垒、奇台、吉木萨尔、阜康、米泉、昌吉、呼图壁、玛纳斯、鄯善、吐鲁番、托克逊、乌鲁木齐等便尽归东汉，匈奴与西域的联系因此切断。也就是这个时候，东汉政府从北线，完成了对匈奴的死党龟兹和焉耆的包围。
　　为了配合北线的战斗，汉将军窦固派班超出使西域，游说诸国，以孤立龟兹和焉耆。但是，这一场战斗并没能打响，因为政治上的需要，东汉政府仅在焉耆附近设置了西域都护府任命陈睦为西域都护之后，就命汉朝大军撤回了中原。
　　形势的变化，使当时的龟兹王高兴万分，匈奴贵族亦兴奋不已，乘汉军撤走之际，大举反攻，同时指示龟兹、焉耆的统治者联兵攻击西域都护陈睦。陈睦所率不过两千余人，在疯狂的龟兹、焉耆联军的无情打击下，全部遇难。匈奴势力再度控制了天山北麓。
　　公元78年前后，尤利多登上龟兹王宝座，即位之后，即开始了对汉朝的疯狂报复。他先是攻占姑墨，继而又策反疏勒与莎车。
　　公元80年，东汉政府重新用兵于西域。汉家名将班超首先在疏勒开战，大破其军，斩首千余级。
　　公元84年，班超发兵攻打莎车。此时，匈奴贵族势力在西域仍有着极大的影响，直接控制着吐鲁番地区，在塔里木北沿又有死党龟兹与焉耆，莎车方向也显出效忠匈奴的行动，切断了班超和于阗的联系。为打通与于阗的联系，班超遂决定先灭莎车王。
　　死心塌地效忠匈奴的龟兹王竟派精锐部队前往救援，这当然是无济于事的。莎车亡，龟兹之救兵也损兵折将逃了回去。到了公元90年，形势对龟兹变得极为不利。首先是其靠山匈奴已经失却往昔的强盛而在汉朝联合兵团的攻击下节节败退。接着是邻近属国纷纷归汉。至此，龟兹王自知称霸之梦难以实现，对抗下去后果可怕，遂于公元91年认罪降汉。
　　尤利多自然下台，在班超的扶持下，亲汉的白霸登上了龟兹王的宝座。白霸其人长期居于中原，对汉文化有较深的了解。因此，在为王伊始，便积极仿效中原王朝，着手战后的经济复苏工作，一方面谋求东汉政府的支持与支援，疏通丝路，增加收入，吸收外来资源，抓紧本国固有的农牧业建设，同时还利用宗教稳定社会。在他执政的数十年里，龟兹的社会经济和文化得到复苏和发展，白氏家族的影响，也深入到社会各个阶层。
　　但白霸的下场也不好。公元106年，白霸的迎汉军人城的举动，引起了龟兹贵族的担忧与恐惧。龟兹王城中，有不少亲匈贵族，他们煽动部分群众反出王城，同时联合温宿、姑墨等地的亲匈贵族计数万人围攻龟兹王城。在这种危急的关头，白霸也没有动摇亲汉的决心，全城动员，合力反击，史书上的记载是，“连兵数月，胡众败走，乘胜追击，凡斩首万余级，获生口数千人，骆驼畜产数万头，龟兹乃定”。
　　然而，势比人强，由于内地形势动荡，东汉政府无力经营西域，遂决定撤回西域都护人等。西域都护一撤，匈奴势力马上卷土重来，龟兹国里，亲匈势力迅速占据上风，加上匈奴方面的排挤，白霸即为龟兹贵族所罢废。